三项可早期识别动脉粥样硬化的可靠和可重复标志物
泰达国际心血管病医院郑刚
当动脉粥样硬化使血管狭窄程度大于75%以上时，机体就会出现症状，如脑血管狭窄出现头晕或缺血性卒中；冠状动脉狭窄导致心绞痛或心肌梗死（MI）；外周血管狭窄出现间歇性跛行。现有证据显示，机体一旦出现动脉粥样硬化症状，一般都处于动脉粥样硬化的晚期。在这个阶段启动治疗不能逆转疾病的转归，并且残余风险极高，换句话说发生过MI或脑梗死的患者，再发缺血性事件危险高。如果我们采用一些方法，在动脉粥样硬化尚未发生症状的早期识别动脉粥样硬化存在并且采用针对动脉粥样硬化病因治疗，如降低血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物。可以逆转动脉粥样硬化斑块，显著降低缺血事件发生。所以在出现症状之前识别和减少严重的动脉粥样硬化应是一个重要的公共卫生目标。无症状动脉粥样硬化被广泛称为亚临床动脉粥样硬化，有多种测试旨在直接评估或作为亚临床动脉粥样硬化的替代标志物。这些指标似乎可显著预测未来的动脉粥样硬化事件，如MI、卒中和慢性肢体损伤局部缺血。目前公认的有三项标志物：颈动脉斑块、冠状动脉钙化（CAC）和踝臂指数（ABI）可以可靠的和可重复性识别亚临床动脉粥样硬化。
01
颈动脉斑块及其他特征
1.1颈动脉的测量和成像
由于斑块在缺血性卒中中的作用以及颈动脉的浅表位置，颈动脉分叉处斑块的存在已被广泛研究，从而允许进行无创成像。颈动脉异常的测量包括斑块的有无、斑块的量化（如面积、钙评分、狭窄严重程度）和形态（溃疡或侵蚀、斑块密度、纤维帽厚度、斑块出血和炎症）。颈动脉斑块最常使用超声、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）进行评估。内膜-中膜厚度（IMT）也已被广泛研究，尽管这作为亚临床动脉粥样硬化的衡量标准存在争议，因为内膜增厚可能是对压力增加的补偿反应，而不一定是进行性的或与血栓栓塞事件相关[1-3]。上述每种成像模式均有优缺点。早期研究主要使用超声评估大型无症状社区人群中亚临床颈动脉粥样硬化的潜在标志物与心血管事件的关系。一项荟萃分析总结了18项社区研究结果。研究结果显示，亚临床动脉粥样硬化最常见的指标是颈动脉斑块的有无。斑块的定义各不相同，从导致动脉管腔直径缩小的可见隆起[4]，进入动脉管腔内少为0.5mm或周围内膜-中膜厚度的50%[5]，到内膜增厚至少为1mm[6]或1.2mm[7]或1.5mm[8-9]或与邻近部位相比动脉局灶性加宽[10]。多项研究，如CCCC研究[11]、MONICA[12]和Rotterdam研究[13]，已经使用斑块评分系统对存在的斑块严重程度或数量进行分级。其他研究，如ARCO研究[6]和Tromso研究[7]测量了总斑块面积。
1.2颈动脉斑块测量可重复性
颈动脉异常的不同测量的可重复性已经有不同报告。颈动脉斑块识别的观察者内部一致性良好或极好（κ值为0.67[10]、0.78[8-9]和0.83[14]），而观察者之间一致性中等至极好（κ=0.54[8-9]和0.89[14]）。斑块面积或严重程度评分基本一致（κ=0.69[6]和0.70[11]）。
1.3颈动脉斑块测量与动脉粥样硬化相关临床事件的关系
在测试颈动脉斑块是否增加卒中风险的大型队列研究中，一些[4-5,8,15-17]，但并非全部[11,18-20]发现呈正相关。在大多数研究中，颈动脉斑块的存在也与MI或冠状动脉事件的风险增加有关[5,9,21-22]；但并非所有研究都与此相关[18-19,23]。一项综合荟萃分析使用了个体研究的调整HR，显示颈动脉斑块存在与卒中风险增加有关（HR=1.89）；8项研究入选23792例，包括12635例女性和11157例男性）。研究结果显示与冠心病相关事件增加有关（HR=1.77）；7项研究（n=24115人，其中12392名妇女和11723名男子）和3项研究（n=13054，包括6312名女性和6742名男性），检测到与心血管疾病相关，但这未达到统计学意义（HR=1.72）。值得注意的是，这些分析中包含的协变量因研究对象而异，但通常包括年龄、性别和传统的心血管风险因素。
在检查斑块存在/不存在以外特征的研究中，较大的斑块面积与心血管事件风险增加有关[5-6]。其他颈动脉斑块测量，包括斑块评分[24]和异质性斑块[25]也与与心血管事件有关。所有研究都包括男性和女性，女性比例在24%、29%和64%之间[14]。一些研究进行了亚分析，以调查发现的关联中性别差异。例如，ARIC研究报告了男性和女性的不同发现[9]。具有典型钙化影像的颈动脉斑块与女性（而非男性）卒中风险增加，而无钙化影像的颈动脉斑块与男性（而非女性）卒中风险显著增加相关[9]。相反，这两种类型的斑块在两性中均与心脏事件风险显著增加有关[5]。动脉粥样硬化的多民族研究发现在白人、黑人、西班牙裔和华裔美国人中，颈动脉斑块的存在与心血管事件风险的增加有关[14-16]。在白人中发现斑块的发生率明显高于华裔和西班牙牙裔美国人[14]。NOMAS研究了白人、黑人，和西班牙裔美国人，类似报道的斑块在高加索人中显著更常见[23]。然而，在这一人群中，颈动脉斑块与MI或卒中风险的相关性无显著增加[19,23]。
使用个体研究的调整HR进行汇总荟萃分析。这表明颈动脉斑块的存在与卒中风险增加显著相关（HR=1.89）；8项研究（n=23792，包括12635名女性和11157名男性）和冠心病事件的风险增加（HR=1.77）；7项研究（n=24115，包括12392名女性和11723名男性）和3项研究（n=13054，包括6312名女性和6742名男性），显示与心血管疾病无关（HR=1.72）。值得注意的是，模型中包含的协变量各不相同，但通常包括年龄、性别和心血管事件的传统风险因素。
1.4关于评估颈动脉斑块作为亚临床动脉粥样硬化标志物的建议
颈动脉斑块的存在可以重复评估，并与卒中和冠心病相关事件的风险增加有关，通常与其他主要心血管风险因素无关。也就是说，建议对斑块的定义进行统一，以便在不同的研究中进行比较。当报告种族/种族构成时，研究包括白人、黑人和亚裔中老年男女，西班牙裔人数相对较少。预计MRI等其他形式的成像在未来可能会更广泛地使用，但这种模式仍然相对昂贵和耗时，限制了其在大型社区人群中的使用。需要进一步的研究证明这里报告数据的一致性，检查发现的种族和年龄差异，并确定检查无症状人群颈动脉斑块的成本效益。
02
冠状动脉钙化（CAC）
2.1正常值和异常值
鉴于CAC与冠状动脉粥样硬化密切相关，任何水平的CAC都可能被视为异常。事实上，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）多社会胆固醇指南表明，任何水平的CAC都被认为是考虑他汀类药物治疗的适应症[39]，因为与没有CAC相比，即使是低水平的CAC也会增加死亡率[40]。此外，CAC评分为0与10年时的极低死亡率相关[40]，心血管事件的年风险较低[41]。然而，钙水平因年龄、性别和种族/民族而异。在这方面，MESA依据的数据用于定义CAC评分的年龄、性别和种族/民族特异性百分位数[42]，并且CAC评分报告中通常提供单个患者的百分位数，以提供绝对评分的背景。
2.2测量的重复性
CAC评分在多个读取器、重复扫描和使用不同扫描仪类型的扫描的研究中非常可靠且高度可重复。CAC成像已被证明是高质量的，具有良好的再现性和读者之间的一致性（κ=0.77–0.92）[43]。使用校准模型通过考虑身体习惯和衰减的差异，提高了个体之间研究的可比性[44]。螺旋CT已被证明与电子束CT有很好的相关性，CAC评分的原始标准[45]。成像结果也已被证明在多探测器CT上具有高度可重复性，包括新一代多探测器CT扫描仪[46-48]。
2.3未来动脉粥样硬化事件的预测
CAC评分是未来动脉粥样硬化心血管事件的有力预测指标。CAC已被证明对心血管病事件高度敏感[49]，心血管事件的风险随着CAC水平的增加而增加[50]。如前所述，CAC的缺失是一个强大的预后指标，与非常低的10年死亡率相关，并且与比CAC评分1~10[40]更低的死亡率相关，CAC可以预测各种人群中的事件。具体而言，CAC已被证明对老年人[51]、年轻人[52]、男性和女性[53]、以及跨种族/民族群体[54-55]和他汀类药物使用者具有预测作用[56]。
此外，CAC评分所代表的斑块负担，与阻塞性冠状动脉疾病的存在相比，CAC可能更能预测心血管事件和死亡[57]。CAC甚至有助于确定更可能从阿司匹林中获益的个体作为初级预防。在与阿司匹林使用相关的风险和益处分析中，CAC100确定的个体更有可能从阿司匹林中获得净益处[58]。CAC评分也可以预测不受传统风险因素影响的事件[59-60]。与几种风险分层工具相比，如：Framingham风险评分（FRS）[60]和集合队列方程[36]，CAC评分提高了风险预测。CAC评分已被证明较FRS更能预测事件，并为Framingham预测风险层内的个体提供了进一步风险分层[59]。CAC在添加到传统风险因素、FRS[41,55,60]，国家胆固醇教育小组成人治疗小组III类[41]和集合队列方程[38]时也提高了风险预测[54]。在MESA风险评分的制定中，CAC的加入提高了风险预测，而非单独风险因素[61]。
早期一项研究表明，CAC不能准确预测高风险个体的冠心病事件，因为添加钙焦并未改善受试者工作特征曲线的曲线下面积[62]。然而，随访期相对较短（＜4年），使用Framingham模型预测风险。最近研究表明，从心血管风险因素的负担来看，CAC与全因死亡率和心血管/冠心病死亡率密切相关[63]。一项研究对CAC（连续或明确评估）与冠心病和心血管疾病事件的相关性研究进行了荟萃分析。研究结果显示，CAC和冠心病事件之间有很强的总体相关性（HR=1.54）。CAC和冠心病事件之间也存在分级关联，CAC水平越高，风险越高。最后，心血管病事件的HR相似，但不具有统计学意义（HR=2.18）。
2.4未来研究的方向
未来研究有几个领域，包括优化CAC评分的方法，特别是考虑到Agaston评分中密度的处理。如前所述以前，体积和密度评分的使用分别提高了Agaston评分和传统风险因素的风险预测[29,35]。然而，这还没有被纳入典型的临床实践，可能是因为Agaston得分的预测值很高，而且很难将2个评分纳入统一的临床评估。因此，需要在这一领域进行更多的研究优化这种方法用于临床使用。值得注意的是，CAC评分可能会捕捉到其他指标，可以考虑将其纳入评分方法。例如，将钙化斑块的血管数量加入Agaston评分可以提高预测[64]。平均密度的测量可能会较峰值密度的测量提高预测值[37]。使用冠状动脉CT血管造影术进行风险分层是进一步研究的重要领域。在迈阿密心脏研究中，通过冠状动脉CT血管成像，49%的无症状个体具有普遍的冠状动脉斑块，重要的是，16%的CAC为0的个体具有斑块（14.8%具有非钙化斑块），2.3%具有高风险斑块特征，这表明了从冠状动脉CT血管造影与CAC评分相比可以获得的额外信息[65]。
2.5建议和限制
03
踝臂指数（ABI）
3.1正常值和异常值的定义
对于正常的动脉树，踝关节水平动脉的收缩压应约为1.1×肱动脉收缩压。踝关节水平收缩压的降低表明由于一个或多个近端动脉病变导致的血流受限。使用手持多普勒测量的踝关节水平与肱收缩压的比值称之为ABI，文献中也使用了踝肱指数和踝肱压力指数这两个术语。ABI≥1.4被认为高于正常值。在1.0~1.39的ABI被认为是正常范围。在临床实践中，ABI≤0.9被认为低于正常值，尽管一些流行病学研究使用了1.0的值作为低于正常值。股浅动脉的核磁共振成像显示，无论是间歇性跛行患者还是无症状患者，当ABI降至1以下时，斑块负荷都会稳步增加[68]。踝关节水平脉压力高于正常值表明动脉壁僵硬（可能）钙化[69]。股动脉钙化是外周动脉疾病的组织学标志[26]。ABI可能是检测外周动脉粥样硬化的更可靠测试[70]。至于冠状动脉，当静息ABI在正常范围内时，运动测试在检测早期/边缘疾病方面更敏感。只有一项研究报告了运动与未来心血管事件和死亡的风险（调整后的HR=2.61）[71]。尽管ABI和运动测试具有潜在优势，但它们通常都不用于流行病研究。
3.2测量方法及其变异性
踝关节水平动脉压力应在休息5分钟后测量，并使患者处于仰卧位（躺下）。可以使用手持式多普勒探头测量胫骨后动脉或足背动脉的踝关节收缩压[72]。应使用相同的探头测量双臂的肱动脉收缩压。踝关节压力的测量存在显著观察者内和观察者间变异，这可能取决于训练和经验。这些变异性在系统综述中进行了总结[73]。对于观察者内可重复性，组内相关系数在0.42~0.98之间，观察者间可重复性在0.42~1.0之间（即较差到极好）。重复性可以通过训练提高。ABI测量为无创，所需设备是便携式，相对便宜，可以在许多不同环境中进行。
3.3ABI作为未来动脉粥样硬化事件的预测因素
2008年，ABI协作组织发表了一项荟萃分析，其中包括除已发表数据外的其他数据和信息，共有24955名男性、23339名女性和480325人年的随访[74]。纳入研究的人的平均年龄从47~78岁（中老年人）不等，一些研究将心血管疾病患者纳入基线。踝关节水平收缩压与全因死亡率存在反向J型关系，ABI死亡率最低，为1.1~1.4。在男性和女性中，ABI＜0.9与10年心血管疾病风险增加相关：随着ABI逐渐降低至0.9以下，风险增加，与ABI正常的人（1.1~1.4）相比，男性HR为4.2，女性为3.5。在不同研究中，基线时FRS预测10年冠心病风险，男性平均值（SD）为1.1%（1.6%）~36.1%（10.1%），女性为7.6%（6.1%）~14.1%（10.1%）。ABI信息的添加将重新分类增加19%的男性和36%的女性风险类别。没有按种族或民族对数据进行分析。
3.4自从采用ABI以来，我们学到了什么？
已经有几项验证性研究评估了基线时无已知心血管疾病人的ABI与未来动脉粥样硬化事件的关系。这些研究都是在中老年人群中进行，提供了经FRS或类似风险因素组合调整的数据。结果因心血管事件和心血管疾病而异，不同研究对心血管事件的定义也各不相同，例如，ARTPER研究（外周动脉疾病）[75]将短暂性脑缺血发作作为一种事件，但其他研究仅包括卒中。自2008年以来发表的主要研究，只有3项研究报告了高ABI与心血管事件的相关性，这些研究的定义是异质的，为进行荟萃分析。最近低ABI研究与4项早期无症状人群心血管疾病研究的已发表数据相结合（心血管健康研究[76]，Limburg等[77]，EdinburghArtery研究[78]和StrongHeart研究[79]），包括在2008年的荟萃分析[74]中3项研究[80-82]，报告了未来心血管事件（MI和卒中）与低ABI的关系。这些数据已与早期一份报告合并，该报告来自对Edinburgh动脉研究[83]提供的荟萃分析。后一份报告对1446人（50%为男性）进行了长达15年的随访，共发生674起事件，调整后的HR为1.47[83]。低ABI与心血管疾病和心血管事件（MI和卒中）的相关性数据显示出显著异质性。其中一些原因包括参与者的基线年龄不同（平均年龄从35~70岁）和随访时间（从5~17岁）。对于心血管病（7项研究）和心血管事件（4项研究），合并HR分别为2.01。
3.5关于使用ABI作为亚临床动脉粥样硬化标志物的建议
有充分证据表明，低ABI是无症状外周动脉粥样硬化存在的有效指标，并增加了预测中老年男性和女性未来心血管疾病的预测价值，这与传统心血管危险因素无关。心血管事件的数据支持这些发现，尽管对心血管事件有相同定义的研究较少。这一良好的证据适用于白人和西班牙裔人群，使用ABI作为黑人、中国人和其他种族亚临床动脉粥样硬化标志物的有效性支持更为有限（主要来自ARIC、MESA和StrongHeart研究）。尽管运动后ABI的评估可能是未来研究中的一个有用指标，但没有证据表明ABI作为年轻成年人群亚临床动脉粥样硬化标志物的效用。动脉硬化或ABI异常高的证据是亚临床动脉粥样硬化的直接标志，与心血管风险的关联可能由糖尿病、肾衰竭和其他因素介导。
04
血管功能或解剖测量但不表
明亚临床动脉粥样硬化的存在
文献中报道了各种不同的测试，用于预测未来心血管事件、死亡或亚临床动脉粥样硬化存在的风险。由于动脉粥样硬化的定义是存在对于含脂病变或斑块，许多这些测试不能用来推断动脉粥样硬化的存在。上面给出了一个例子，针对异常高的ABI，其中与未来心血管事件的关联可能是由动脉粥样硬化以外的机制介导的。其中一种测量方法是颈动脉内膜厚度，通常被报道为亚临床动脉粥样硬化的测量方法。只有当脂质库出现（病理性内膜增厚）时，才能称为亚临床动脉粥样硬化。内膜增厚几乎普遍存在，尤其是在动脉分叉处，这是对生长、血压升高和衰老时血液动力学环境变化的适应性反应。因此，任何导致动脉的内膜增厚都不能称为亚临床动脉粥样硬化。
此外，对于颈动脉，比较研究表明，颈动脉斑块是未来动脉粥样硬化事件的一个非常好的预测因素[84]。同样，微血管或内皮功能障碍的测试也不能直接评估亚临床动脉粥样硬化。内皮功能障碍通常被测量为肱动脉血流介导的扩张。两项大型人群研究未能揭示血流介导的肱动脉扩张受损与未来心血管事件或死亡之间具有临床意义的独立相关性[85-86]。动脉硬度的测量方法多种多样，包括颈动脉-股动脉或臂踝动脉脉搏波速度、局部颈动脉或股动脉硬度、眼球指数、波反射、波形分析和其他阻碍数据合成的测量方法。动脉硬度的增加也反映了血压的升高和内侧动脉钙化。此外，最近数据表明，脉搏波速度可能是未来心力衰竭的重要预测因素[87]。因此，对于异常高的ABI，主动脉硬化可能不能反映亚临床动脉粥样硬化的存在，与心血管事件或心血管病的任何关联都可能由其他机制引起。各种其他测试，如视网膜血管口径和皮肤自发荧光，也不能用于推断亚临床动脉粥样硬化的存在。然而，这里列出的所有测试都可能提供有关社区心血管疾病负担的其他机制的信息。
专家简介
郑刚教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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